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有 ，生命垂危的病人被紧急送到医院，医生们却发现手头无药可用——所有常用的抗生素都不起作用。这不是幻想，是已经真实发生过的惨痛案例。

一直以来，细菌与人类共同演化。在人类与致病菌之间，有一场由来已久的、不断升级的“军备竞赛”。人类用抗生素来对抗致病菌，战胜疾病；细菌则逐渐针对越来越多的抗生素发展出耐药性。随着细菌越来越快地对各种抗生素表现出耐药性，我们正面临一场难以想象的公共卫生危机。

这是一部关于抗生素和耐药菌之间漫长斗争的简明医学史，对耐药菌的崛起进行了追根溯源的深入观察。它揭示了微生物为何以及如何成为 细菌，解释了人类与病原体之间的斗争是如何走到 这一步的，以及我们必须做些什么来应对这场日益严重的 健康危机。

前？言？III

第 1 章？我们的敌人是谁？？001

第 2 章？5？000 万人的死亡？007

第 3 章？深层秘密？017

第 4 章？与世隔 的朋友？025

第 5 章？在种子库附近？033

第 6 章？来自新德里的耐药基因？037

第 7 章？战争与和平？043

第 8 章？噬菌体的大起大落？055

第 9 章？磺胺和战争？061

第 10 章？霉菌汁？069

第 11 章？带着眼泪的药片？079

第 12 章？一场新的大流行病？083

第 13 章？争议与监管？091

第 14 章？抗生素的蜜月？099

第 15 章？让细菌交配？111

第 16 章？遗传学与抗生素？117

第 17 章？海军感染之谜？127

第 18 章？从动物到人类？133

第 19 章？挪威三文鱼的胜利？139

第 20 章？偏远居民点的耐药菌？147

第 21 章？含杂质的药物？153

第 22 章？战争顽疾？163

第 23 章？使用权与用药过量？171

第 24 章？排泄物中的线索？177

第 25 章？广泛耐药性伤寒？183

第 26 章？太多还是太少？？187

第 27 章？无须签证的威胁？193

第 28 章？干涸的生产线？199

第 29 章？新瓶卖旧酒？203

第 30 章？这个想法 300 岁了？213

第 31 章？一勺糖的奇迹？219

第 32 章？倒拨演化时钟？223

第 33 章？安全还是医疗服务？？229

第 34 章？同一个世界，同一种健康？233

第 35 章？银行家、医生和外交官？237

结？语？243

致？谢？245

参考文献？249\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\"

穆罕默德·H. 扎曼（Muhammad H. Zaman），波士顿大学霍华德·休斯医学研究所生物医学工程和 卫生教授。他的研究成果发表在《自然》《科学》《柳叶刀》等学术期刊上，他的文章和专栏出现在《纽约时报》《赫芬顿邮报》《 报》（西班牙）《日本时报》等世界各地的主要报纸上。

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瓦肖县地处美 华达州西部边缘地区，其北面是俄勒冈州，西面是加利福尼亚州。此地拥有风景如画的湖泊和令人叹为观止的沙漠，不过它并不经常出现在新闻报道中。然而，2017年1月13日，一篇由瓦肖县公共卫生官员撰写的简报文章发表在美国疾病预防与控制中心的《死亡率和发病率周报》上1，随后在全世界掀起了惊涛骇浪。此前从未有美国县级公共卫生局写过这类报告，这是 份陈述所有可用的 药物统统失效的报告。

    该报告的内容涉及瓦肖县一位70 多岁的居民，大约5 个月前她在里诺的一家医院住院治疗，有发炎和感染的迹象。近期，她刚结束一场前往印度的长途旅行，在那里她摔了一跤，跌断了股骨——这是人体内 的一根骨头。她曾在当地的医院接受治疗，情况有了改善，但后来她的股骨和髋关节都出现了感染。她曾辗转于几家印度医院，医生尽力救治她。

    2016 年8 月，里诺的医生给这位患者做了检查，将她的血液和尿液样本送去实验室。检测结果表明，引发感染的细菌对几种重要的抗生素产生了耐药性。这种问题细菌就是CRE——耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌。肠杆菌科是一个庞大的细菌家族，其中的许多成员无害地生活在人类肠道内，但是还有其他众所周知的难对付的成员，因为它们对强效抗生素有着耐药性。该病例涉及的是属于肠杆菌科的细菌——肺炎克雷伯菌，这种细菌会引起肺炎或者脓毒症，也是尿路感染的主要致病原因，还可能危及性命。

    里诺的医生觉得这一点 不正常，他们从未在病房中见过CRE感染的病例。医护人员担心如此严重的感染可能极易传染给其他患者，于是将患者转移到急症护理病房。看护病人的护士和医生采取了 严格的感染控制措施，每次与她接触时都戴好手套、口罩，穿上防护服。

    抗生素耐药性是传染病医生在工作中经常遇到的问题。如果一种药没有效果，他们就尝试其他药物，有时候甚至联合使用几种药物来对付特别难处理的细菌感染。医生知道 常用的抗生素无法救助她以后，就继而尝试其他可能见效的药物。

    在美国和其他发达 ，大部分时间医生总能找到有效的药物。治疗会给病人带来沉重的负担，恢复期也很长，但不是每一位CRE感染患者都会死亡。许多人 痊愈，是因为医生 终找到了见效的药物，或者联合使用了好几种药物消灭感染，拯救病人的生命。里诺的医生就像通常情况下那样寄希望于找到某些可能奏效的药物，他们一直在尝试，努力找出可以拯救这位患者的抗生素。但这次情况有所不同了，一种又一种抗生素接连失败，一种又一种联合用药法也接连失败，似乎没有任何有疗效的药物。感染蔓延至她的血管和各个器官。他们用尽了当时美国所有可用的抗生素，总共26 种，但感染越来越凶猛。在入住里诺医院的两周之后，该患者死于感染性休克。

    与此同时，在世界另一边的医生也遇到了 的挑战。卡拉奇是我的祖国巴基斯坦的 大城市，和瓦肖县大不相同。卡拉奇是一座港口城市，拥有近1 500 万人口，不断向外扩展，也是世界上人口 密集的城市之一。

    2016 年秋季，卡拉奇市内和周边地区暴发了一场伤寒，事实证明要控制疫情异常困难。这场伤寒的致病菌对大多数一线药物具有耐药性。这种疾病由内华达州医生遭遇的肠杆菌科家族的另一成员——伤寒杆菌引起。疫情始于2016 年，持续了将近4 年，感染了上千人——不仅仅是巴基斯坦人，还有来巴基斯坦旅行的各国游客。

    对卡拉奇市民来说，这场耐药菌感染的暴发前所未闻。伤寒在巴基斯坦并不罕见，但是许多曾经有效的抗生素正在被证实不再具有疗效。 终，只剩下两类抗生素：碳青霉烯类抗生素和阿奇霉素。碳青霉烯类药物价格昂贵，必须静脉注射，而且要求患者住院治疗，这是许多生活在卡拉奇的巴基斯坦人无法负担的。对他们来说，他们的生命寄托于另一个选项——阿奇霉素的疗效。医生和公共卫生专家担心，终有一日后一选项也会不再有效。

    他们的担忧不无道理。细菌变异的速度飞快，也能够从自己家族其他成员那里获得耐药性。要是下一次暴发的疫病对阿奇霉素也产生了耐药性，该怎么办？万一疫情不是仅在卡拉奇这类大城市传播，而是在整个巴基斯坦肆虐或者 蔓延，会发生什么呢？这场巴基斯坦伤寒的暴发被归类为XDR（广泛耐药性），是 严重的情况。因为担心疫情的威胁，美国疾病控制与预防中心发布信息，告诫去巴基斯坦旅行的人注意。然而，疫情暴发期间，至少有6 个刚去过巴基斯坦且已返回美国的人被确诊为XDR伤寒。加拿大和英国也出现了XDR 伤寒患者，他们都去过巴基斯坦。加拿大和美国当时拥有的药物被证实具有疗效，所有的患者都活了下来，但是许多巴基斯坦人未能幸免。

    不同年龄段、地域和经济状况的患者都被这张无法治疗的传染病之网联系起来。这不仅仅是资源或者贫穷的问题，因为一部分世界上 进的卫生保健系统在奋力与耐药 染斗争。仅美国一地，每年平均有超过3.5 万人因多重耐药 染而丧命，9 其中一些人还是在享有盛名的医院接受治疗的。全世界范围内，死于耐药 染的人数超过了死于乳腺癌、艾滋病或者糖尿病并发症的人。在美国，癌症和艾滋病患者死亡率下降的同时，世界上许多其他地区的耐药性致死人数在持续地快速增长。

    抗生素耐药性跨越各个大洲、 和文化，对我们所有人构成了威胁。詹姆斯·约翰逊是美国 的传染病专家和抗生素耐药性专家，曾有记者问他：我们距离跌落山崖——掉入抗生素不再奏效的世界，还有多远？他的回答相当简单：“我们已经掉下山崖了。”在此之前，早已出现类似的警告和声明。然而，无论如何，科学家使用战争时期与和平时期的发现，借助天才头脑和机缘巧合，在追求利益并展示同情心的同时，已经成功延缓了世界末日的 到来。但是，这次会不会不一样？面对人类与病原体的战斗，我们的好运是否已经用光了？我们还剩下多少时间？

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团队估计这个巨坑有150英尺（约4米）深。事实上，这个坑要上他们想象的更大、更深。从1986年5月26日戴夫・艾罗尔德和他的团队发现这个坑的一天算起，探险者们已经绘制了超过136英里（约219千米）长的洞穴通道，让列楚基耶洞穴成为世界上最大的洞穴体系。它至今仍然是世界上最深的石灰岩溶洞，也被证明是细菌宝库。

巴尔顿就是在这里展开了自己的研究，并且在会议上激发了赖特的兴趣。巴尔顿和赖特结合自己的两大兴趣爱好一一微生物和洞穴探险，合作了整整三年，共同完成了一个雄心勃勃的、有时甚至危及生命的目，目的是回答下列问题：在从来没有发现任何人类活动的洞穴深处，是否存在着对抗生素具有耐药性的细菌？这要求巴尔顿走入列楚基耶洞穴的深处，采集生物膜样本，这些样本就是通常附在岩石表面的多细胞菌群落。在研究的过程中，她将进入被称作“深层秘密”的洞穴区域

深层秘密”距离地球表面1300英尺（约396米）左右。要抵达此处，需要穿越波谲云诡却又美得令人窒息的地带。巴尔顿身穿洞穴探险的装备，背包里携带着精简到极致的补给品，小心翼翼地从几乎无法进入的洞穴中收集到93种不同的菌株。她将它们带回了地面。巴尔顿和她的同事使用最新工具和现有技术，仔细将它们对照着最常见的抗生素进行筛选，目的是检验这些从未见过任何市场销售的抗生素或者任何人类活动的细菌，是否对药房中能买到和医院中使用的抗生素具有耐药性。正如赖特和巴尔顿发现的，来自列楚基耶洞穴的细菌保守着自己的深层秘密。中的

尽管巴尔顿收集的细菌来自地球远离人类活动的那部分区域，但这些细菌对一些最强效的抗生素具有耐药性，包括用来治疗MRSA的达托霉素。针对那些质疑赖特最初研究发现的声音，他和巴尔顿现在有了具有说服力的证据：来自与人类文明隔绝了近400万年地区的细菌具有抗生素耐药性。

这项研究还展示了更加独特的发现：细菌携带的耐药性基因以及它们抵御抗...

巴尔顿和赖特挖掘得更加深入。他们想要百分之百地确定自己的研究成果。他们选择将一种与人类活动隔绝的洞穴细菌和地球表面的其亲缘细菌进行比较，后者接触过各种人类和动物。

他们的研究团队选择了洞穴中一种编号为LC231的类芽孢杆菌属菌，拿它与来自同一家族的地面细菌，编号为ATCC4398的关芽杆属细菌 Paenibacillus lautus做了对比。让他们意外的是，LC231对大部分临床有效的抗生素都有耐药性。在他们测试的40种抗生素中，细菌对其中的26种有耐药性。”但是，他们还有更多的发现。当团队调查药性机制的时候，他们发现LC231表现出的机制中有几种让人很熟悉，在他细菌中均有记录，但是至少有三种新的耐药性机制是此前从未有过报告的。

在改造细菌遗传学领域的道路上，莱德伯格没有停下脚步。他和自己的研究生及同事们一起，在20世纪50年代早期做出了一系列其他发现，甚至揭示了细菌交换遗传信息的其他方式。这次，细菌并不是通过直接接触，而是通过噬菌体病毒实现信息交换。这种遗传信息的传递方式被命名为转导。

与此同时，1952年莱德伯格还发明了“质粒”一词，来定义容易从个细胞移动到另一个细胞内的DNA。这些DNA既不是拟核的一部分也不在染色体上。这是垂直移动（亲代遗传给子代）和水平移动（从种细胞到另一种细胞）的结果。

质粒从根本上颠覆了耐药性现象，并将其复杂化。然而，对于异常多产的莱徳伯格来说，这只不过是他众多发现中的一个而已。质粒和药性之间的联系是20世纪50年代末太平洋另一边的研究人员发现的。

在接下来的几年内，渡边和深泽展开了一系列实验，想弄明白到底发生了什么。这真的是通过细胞与细胞接合发生的基因转移吗，和10年前菜德伯格看到的一样吗？答案相当明确。罪魁祸首就是质粒，这种自我复制的DNA分子能够从一种细菌传到另一种细菌。他们将质粒命名为R因子（R是“耐药性”的英文 resistance E的首字母）。

研究结果仅以日文发表，几乎传遍了日本，却没有立刻传到西方学术界。为了补救这一缺漏，在20世纪60年代，渡边撰写了一系列文章，首次向西方学术界介绍了R因子如何导致多重耐药性的产生。下

他们的发现震惊了全球的学术界。耐药性不再只是通过遗传或者随机突变获得。为了获得耐药性，某种特定细菌甚至不用与抗生素接触。细菌只需要和其他已经对一种或者多种抗生素具有耐药性的细菌接触下，就能获得耐药性。达尔文式演化论不再是让细菌变得有耐药性的唯途径了。事情远比这些更复杂。病原体和有效药物的战斗中出现了条新阵线。要解决耐药性问题，不能只是简单地制造新药，而是需要更加深入地了解生物学的另一个分支领域：遗传学。

在改造细菌遗传学领域的道路上，莱德伯格没有停下脚步。他和自己的研究生及同事们一起，在20世纪50年代早期做出了一系列其他发现，甚至揭示了细菌交换遗传信息的其他方式。这次，细菌并不是通过直接接触，而是通过噬菌体病毒实现信息交换。这种遗传信息的传递方式被命名为转导。

与此同时，1952年莱德伯格还发明了“质粒”一词，来定义容易从个细胞移动到另一个细胞内的DNA。这些DNA既不是拟核的一部分也不在染色体上。这是垂直移动（亲代遗传给子代）和水平移动（从种细胞到另一种细胞）的结果。

质粒从根本上颠覆了耐药性现象，并将其复杂化。然而，对于异常多产的莱徳伯格来说，这只不过是他众多发现中的一个而已。质粒和药性之间的联系是20世纪50年代末太平洋另一边的研究人员发现的。

在数百万年的时间内，细菌系统不断演化，以抵御试图破坏其细胞壁的抗生素。细菌通过遗传突变实现演化，其中一些突变是随机的，另一些则通过其他外来细菌获得。这些突变由亲代细菌传给它们的后代

赋予后代细菌抵御抗生素进攻的能力。

由突变提供的第一道防线强大得令人敬畏。任何对细菌构成威胁的抗生素都需要穿透这两层障碍一一细胞壁和细胞膜。让我们以对万古霉素有耐药性的细菌为例，万古素是抗生素的“最后一道防线这种抗生素被用来治疗致命感染，比如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），这是医院中最严重、最可怕的耐药性感染之一。万古霉素耐药菌可以造出在结构上与这种药物能够识别的结构完全不同的细胞壁。结果会如何？万古霉素撞上这面无法识别的新墙壁，反弹回去，从而无法完成它的工作。

细菌的细胞能够收缩边界，降低细胞壁的渗透性。如此一来，就可以阻止特定抗生素进入神经中心，或者严格限制其进入的数量。如果只有一小部分抗生素成功进，抗生素杀死细菌或者阻止细菌复制的可能性就会小得多。

有效突破首道防线的抗生素，会面对第二道防线。细菌拥有最复杂的扫荡和驱逐威胁机制之ー。该机制要用到被科学家称作“主动外排的结构。这类外排泵的工作原理类似反向的真空吸尘器。这些微小的泵位手胞膜上，它们把抗生素泵出细胞。在某些情况下，细菌DNA的特异突变能够产生许多这类扫荡抗生素的外排泵。反，

但是，外排系并不是细菌的最后一道防线。如果抗生素逃过了外排泵，细菌还有类似大型切割刀一样的酶，可以将抗生素分子割断，让它变得对细菌不再具有危害性。抗生素只有在自身完整的情况下能发效果。最有名的“切割刀”是β-内酰胺酶。这种酶会攻击并切割内酰胺类抗生素，而这类抗生素是最大、最泛使用的抗生素家族之

青霉素及其衍生化合物都属于这一家族，如果它们被切割成碎片，就失去了疗效。

细菌防御机制还有另外一个策略：让抗生素携带额外货物，从而让它失效...

书籍介绍

有一天，生命垂危的病人被紧急送到医院，医生们却发现手头无药可用——所有常用的抗生素都不起作用。这不是幻想，是已经真实发生过的惨痛案例。

一直以来，细菌与人类共同演化。在人类与致病菌之间，有一场由来已久的、不断升级的“军备竞赛”。人类用抗生素来对抗致病菌，战胜疾病；细菌则逐渐针对越来越多的抗生素发展出耐药性。随着细菌越来越快地对各种抗生素表现出耐药性，我们正面临一场难以想象的公共卫生危机。

这是一部关于抗生素和耐药菌之间漫长斗争的简明医学史，对耐药菌的崛起进行了追根溯源的深入观察。它揭示了微生物为何以及如何成为超级细菌，解释了人类与病原体之间的斗争是如何走到今天这一步的，以及我们必须做些什么来应对这场日益严重的全球健康危机。